Veterinærinstituttet ble opprettet i 1891 under navnet Veterinærpathologisk laboratorium. Dets grunnlegger og leder gjennom 27 år var senere veterinærdirektør dr. med. Ole Olsen Malm.
Inntil Norges veterinærhøgskole ble opprettet i 1935, var Veterinærinstituttet hovedinstitusjonen for veterinærmedisinsk forskning og annen aktivitet i Norge. Veterinærinstituttet er den eldste av tilsvarende institusjoner i Norden.
Institusjonen kom tidlig til å dra nytte av den store framgang innen bakteriologi og serologi som fant sted før og omkring århundreskiftet. Nye diagnostiske metoder og terapeutiske hjelpemidler åpnet veien for systematisk og rasjonell kontroll av husdyrsjukdommer i Norge, og virksomheten ved Veterinærinstituttet la grunnlaget for utryddelse av brucellose (smittsom kalvekasting), storfetuberkulose og andre alvorlige sjudommer på et tidlig tidspunkt.
Så tidlig som 10 år etter at Koch hadde oppdaget tuberkelbakterien, fremstilte Veterinærinstituttet sitt første tuberkulin. Siden har alt tuberkulin så vel til humant som til veterinært bruk i Norge blitt produsert ved instituttet. Kontroll av BCG-vaksine som anvendes av helsevesenet her i landet, er tillagt Veterinærinstituttet.
Produksjon av serum begynte i 1914. Siden har produksjon av en rekke forskjellige sera og vaksiner, først og fremst til innenlandsk bruk, vært foretatt i den utstrekning man har funnet det praktisk og nødvendig.
I 1999 ble Norsk zoonosesenter etablert i Veterinærinstituttet i samarbeid med Statens institutt for folkehelse.